Ученые открыли, как генная мутация вызывает аутизм

Исследование. Основы генетики аутизма

Базовая информация о последних данных генетических исследований аутизма

Исследователи знают, что аутизм связан с генетическими факторами, еще с 1970-х годов, когда одна команда выявила, что аутизм одновременно присутствует у идентичных близнецов чаще, чем у не идентичных. С тех пор ученые пытаются определить потенциальные генетические причины аутизма. За последние десять лет, благодаря новым технологиям декодирования ДНК, этот процесс значительно ускорился.

По мере прогресса подобных исследований, ученые выявили множество разных генетических изменений, которые могут привести к аутизму. Но чем лучше ученые разбираются в человеческой ДНК, тем сложнее оказывается ее влияние на развитие аутизма.

Как ученые определяют, какие гены влияют на аутизм?

Первое исследование аутизма среди близнецов было проведено в 1977 году. Несколько команд ученых сравнивали уровень аутизма среди близнецов, и они выявили, что для аутизма есть очень высокий уровень наследования. Если у одного идентичного близнеца есть аутизм, то существует 80% вероятности, что у второго близнеца он тоже будет. Для не идентичных близнецов эта вероятность составляет 40%.

Тем не менее, развитие аутизма нельзя объяснить только генетикой. Очевидно, что это состояние также связано с различными факторами окружающей среды, хотя среди ученых существуют разногласия о том, в какой степени аутизм определяется генами, а в какой – окружающей средой.

Многие факторы окружающей среды связаны с риском аутизма, например, к ним относятся инфекционные заболевания матери во время беременности и осложнения во время родов. Эти факторы могут взаимодействовать с генетическими факторами, что приводит к развитию аутизма или может усилить его проявления.

Существует ли «ген аутизма»?

Нет, можно сказать, что такого гена нет. Есть синдромы, связанные с мутацией в одном гене, которые могут привести к аутизму, например, синдром ломкой Х-хромосомы и синдром Ретта. Однако среди случаев аутизма, не связанных с синдромами, менее чем 1% случаев вызваны мутацией в каком-то одном гене. Так что нет какого-то одного «гена аутизма», то есть, нет какой-то одной генетической мутации, которая есть у каждого человека с аутизмом. Кроме того, похоже, что нет такого гена, мутации в котором будут каждый раз приводить к аутизму.

Список генов, которые связаны с аутизмом, постоянно растет. На данный момент исследователи определили 65 генов, которые в наибольшей степени связаны с аутизмом, и еще 200 генов, которые демонстрируют не такую сильную связь. Большинство этих генов играют важную роль в коммуникации между нейронами головного мозга, или они контролируют экспрессию других генов.

Каким образом эти гены могут быть связаны с аутизмом?

Изменения, то есть мутации, в этих генах могут привести к аутизму. Некоторые мутации влияют на одну базовую пару ДНК, на одну «букву». На самом деле, у каждого из нас есть тысячи генетических вариаций. Если какая-то вариация встречается у 1% населения или более, то она считается «распространенной» и называется одиночным нуклеотидным полиморфизмом или ОНП.

Распространенные вариации обычно влияют на развитие неявным образом, но их комбинации могут привести к аутизму. «Редкие» вариации, которые встречаются у менее чем 1% населения, оказывают гораздо более сильное влияние. Многие известные мутации, связанные с аутизмом, относятся именно к редким. Обнаружить факторы риска среди распространенных вариаций намного сложнее, хотя такие исследования ведутся.

Другие изменения, которые называются вариации числа копий (ВЧК), связаны с удалением или дублированием участков ДНК и часто включают множество генов.

Более того, мутации, которые могут способствовать аутизму, не обязательно находятся только в генах, которые составляют лишь 2% генома. Ученые пытаются изучать оставшиеся 98% генома, чтобы заметить отклонения, связанные с аутизмом. Пока эти генетические особенности очень мало изучены.

Все мутации являются вредными?

Нет. На молекулярном уровне последствия мутаций очень разные, даже если речь идет об ОНП. Мутации могут быть вредными или безобидными в зависимости от того, насколько они влияют на соответствующую им функцию белка. Например, некоторые мутации заменяют одну аминокислоту в белке на другую. Если такая замена не изменит действие белка, то такая мутация, скорее всего, будет безвредной. Другие мутации могут внедрить знак «стоп» в ген, и в результате производство белка прекратится слишком рано. В результате, белок будет слишком коротким и будет функционировать неправильно, если вообще будет функционировать.

Как у людей появляются мутации?

Большинство мутаций наследуются от родителей, и это относится как к распространенным, так и к редким мутациям. Они также могут спонтанно возникнуть в яйцеклетке или сперматозоиде, и тогда эта мутация будет присутствовать только у ребенка, но ее не будет у родителей. Исследователи обнаруживают такие мутации «de novo», когда они сравнивают ДНК людей с аутизмом с ДНК членов их семей без аутизма. Спонтанные мутации после зачатия обычно являются «мозаичными», то есть они влияют только на некоторые клетки организма.

Генетики могут объяснить, почему аутизм чаще встречается у мальчиков, а не у девочек?

Возможно. У девочек с аутизмом обычно больше связанных с ним мутаций, чем у мальчиков. Иногда мальчики с аутизмом наследуют такие мутации от матерей, у которых нет проявлений аутизма. Эти данные предполагают, что у девочек может быть резистентность к мутациям, связанным с аутизмом, и им нужен более сильный «генетический удар», чтобы это расстройство у них развилось.

Читать еще:  Атеросклероз механизм развития

Можно ли выявить эти мутации до рождения ребенка?

Во время стандартного обследования во время беременности делается анализ на возможные хромосомные аномалии, в том числе на ОНП. Существуют пренатальные генетические тесты на некоторые синдромы, которые могут быть связаны с аутизмом, например, на синдром ломкой Х-хромосомы. Однако тест не сможет выявить все возможные вариации, которые потенциально связаны с аутизмом. Кроме того, даже если у ребенка есть эти редкие мутации, невозможно определить, будет ли у ребенка в дальнейшем диагностирован аутизм, так как генетические особенности говорят только о вероятности такого развития.

Также смотрите:

Надеемся, информация на нашем сайте окажется полезной или интересной для вас. Вы можете поддержать людей с аутизмом в России и внести свой вклад в работу Фонда, нажав на кнопку «Помочь».

Есть ли ген аутизма?

2 апреля ежегодно отмечается Всемирный день распространения информации о проблеме аутизма (World Autism Awareness Day). Он был установлен резолюцией Генеральной Ассамблеи ООН 18 декабря 2007 года, в которой была выражена обеспокоенность высокой численностью детей, страдающих аутизмом. По данным Всемирной организации здравоохранения, 1 из 160 детей страдает расстройством аутистического спектра (РАС).

До сих пор нет единого и однозначного представления о причинах возникновения аутизма: однако годы исследований показывают, что в этиопатогенезе РАС существенную роль играет генетика.

Что такое аутизм?

Аутизм – это сложное дезинтегративное нарушение психического развития, характеризующееся выраженным всесторонним дефицитом социального взаимодействия и коммуникации, а также ограниченными интересами и повторяющимися паттернами поведения. Впервые заболевание было описано в 1943 году Л. Каннером.

Сегодня чаще применяется более широкий термин «расстройство аутистического спектра», кратко называемое РАС. Это понятие предполагает, что люди с диагнозом РАС могут испытывать широкий спектр симптомов различной степени тяжести. РАС охватывает синдром Каннера, инфантильный психоз, атипичный аутизм, синдром Ретта, синдром Аспергера.

Понятие «широкий фенотип аутизма» применяется и к людям с некоторыми симптомами аутизма, которые не отвечают всем критериям аутизма или других расстройств.

Хотя симптомы при РАС могут быть очень разными, принято выделять ряд общих признаков, которые должны стать причиной беспокойства у родителей или врачей, наблюдающих ребенка. К ним относят: избегание зрительного контакта, задержку речи и навыков общения, постоянное следование правилам и рутинным – ритуальным действиям, сильные переживания из-за незначительных перемен, неожиданные реакции на звуки, вкусы, взгляды, прикосновения и запахи, трудности в понимании эмоций других людей, глубокое сосредоточение или даже одержимость на узком круге интересов или объектов. Также заподозрить аутизм можно, если: ребенок к 12 месяцам не реагирует на свое имя, а до 14 месяцев не указывает на отдаленные предметы.

РАС – это заболевание с ранней манифестацией. Средний возраст постановки диагноза составляет 3,1 года. У мальчиков РАС встречается в 3-5 раз чаще, чем у девочек. Умственная отсталость наблюдается примерно у двух третей лиц с РАС, за исключением людей с синдромом Аспергера, при котором умственная отсталость отсутствует.

До сих пор нет единой этиологической концепции РАС. Раньше некоторые исследователи описывали аутизм как органическую патологию, другие отмечали в качестве причины развития РАС: нарушение адаптационных механизмов незрелой личности; особое конституциональное состояние; шизофреническое постприступное состояние; состояние при синдроме фрагильной (ломкой) Х-хромосомы. В качестве внешних факторов развития РАС изучались тяжелые металлы, инфекционные заболевания, вакцины, продукты питания, алкоголь, материнский стресс при вынашивании и даже выхлопы дизельных двигателей.

Сегодня более или менее очевидно, что в основе РАС лежат (осторожно скажем) – в том числе и генетические факторы. В частности, этот тезис подтверждается результатами близнецовых исследований аутизма, которые хоть и не показали 100% конкордантность монозиготных близнецов, однако указывают на значительное генетическое влияние на развитие РАС.

Ученые С. Фольштейн и М. Раттер сообщили, что не было зарегистрировано ни одного случая, когда у ребенка-аутиста был бы явно аутичный родитель; однако они отметили, что аутисты редко вступают в брак и редко рожают. Правда, это было в 1977 году, возможно, что впоследствии такие случаи были задокументированы, но нам их обнаружить не удалось. Они же провели исследование 21 однополой пары близнецов, 11 монозиготных (MZ) и 10 дизиготных (DZ). В результате С. Фольштейн и М. Раттер обнаружили 36% конкордантность среди монозиготных близнецов и отсутствие конкордантности среди дизиготных близнецов. Долгое время именно это исследование определяло представления о генетической природе аутизма.

Позднее эти результаты были подтверждены на 27 однополых парах монозиготных близнецов и 20 парах дизиготных близнецов в исследовании под руководством Э. Бейли в 1995 году. Ученые обнаружили, что 60% монозиготных пар были конкордантны по аутизму, среди дизиготных пар конкордантность составила 0%. Когда они рассматривали более широкий спектр связанных когнитивных или социальных аномалий, 92% монозиготных пар оказались конкордантными по сравнению с 10% дизиготных пар. Высокая согласованность у монозиготных близнецов указывала на высокую степень генетического влияния. В неконкордантных монозиготных парах отмечалась значительно более высокая частота акушерских осложнений, которые авторы связывали с аномалиями пренатального развития, о чем свидетельствует очень высокая частота незначительных врожденных аномалий у пораженных близнецов. Ученые также сообщили об ассоциации аутизма с увеличением окружности головы.

В чем же причина?

В целом, можно определить две основные модели этиопатогенеза РАС. Первая модель рассматривает аутизм как строго генетическое умственное расстройство, которое было всегда одинаково распространено. Вторая модель представляет аутизм как генетически обоснованное, но скорректированное под влиянием окружающей среды состояние, затрагивающее многие системы организма, при этом количество больных возрастает, что в значительной мере связано с изменениями во внешней среде.

Читать еще:  Атеросклероз механизм развития

Сегодня доказано, что ряд генетических состояний действительно связан с аутизмом. РАС страдают 25-47% пациентов с синдромом Х-фрагильной хромосомы, 5-10% пациентов с синдромом Дауна. Также аутизм характерен для синдромов Энжельмана, Жубера, Коэна, эпилептических энцефалопатий и других синдромов.

Собственно аутизм является сложным многофакторным расстройством с участием многих генов. На сегодняшний день выявлено несколько локусов, некоторые из которых (или все) могут быть причиной аутистического фенотипа. Например, AUTS1, который был сопоставлен с хромосомой 7q22. Однако генетическая основа идиопатического аутизма кажется сложной. Вероятней всего, в основе состояния лежат несколько локусов, а факторы среды, хоть и не оказывают ключевого влияния на развитие РАС, могут действовать как дополнительный «удар» для генетически склонных к аутизму людей.

Что касается представления о том, что детей с аутизмом рождается все больше с каждым годом, у исследователей есть свое возражение. В обзоре команды исследователей под руководством Дж. Джонса в 2008 году показано, что значительное увеличение частоты диагностирования РАС (с 4 на 10 000 в 1950 году до 40-60 на 10 000 в 2008 году) является результатом повышения осведомленности общества и специалистов, доступности услуг и изменения диагностических критериев. То есть детей с расстройствами аутистического спектра не рождается больше, просто общество лучше о осведомлено об этих случаях.

Есть ли ген аутизма?

Как мы уже писали, показано, что ряд наследственных синдромов могут приводить к аутизму. В то же время, среди случаев аутизма, не связанных с этими синдромами, не более чем в 1% случаев РАС вызван мутацией в одном определенном гене. «Гена аутизма» не существует, несмотря на периодически появляющиеся громкие заголовки в медиа. А вот список генов, которые могут быть связаны с аутизмом, растет. По данным за 2017 год, было обнаружено 65 генов, которые тесно связаны с аутизмом, и более 200 генов, которые имеют более слабую взаимосвязь. Тем не менее, РАС считаются одними из наиболее генетически обусловленных заболеваний среди нейропсихиатрических расстройств.

О профилактике РАС говорить сложно, однако следует помнить, что существуют пренатальные генетические тесты на некоторые наследственные синдромы, которые могут быть связаны с аутизмом, например, на синдром фрагильной Х-хромосомы.

Ученые открыли новую связь между аутизмом и бактериями

РИА Новости. Трансплантация микрофлоры кишечника помогла ученым превратить несколько здоровых мышей в полноценных «аутистов», и затем избавить их от подобных проблем аналогичным образом. Результаты этих экспериментов были представлены в журнале Cell.

«Мы показали, что простой пересадки микрофлоры достаточно для того, чтобы значительно поменять работу генов в клетках мозга и вызвать аутизм. С другой стороны, надо понимать, что это не обязательно говорит о том, что именно микробы порождают этот синдром», — рассказывает Гил Шарон (Gil Sharon) из Калифорнийского технологического института в Пасадене (США).

По данным органов здравоохранения США, расстройства аутистического спектра встречаются у одного из 59 детей в мире. По данным ВОЗ, ежегодно число детей с аутизмом увеличивается на 13%. За последние годы ученые открыли десятки генов, связанных с аутизмом, однако мутации в них не могут полностью объяснить ни одного случая развития этой болезни в целом и ее отдельных симптомов в частности.

Три года назад американские ученые заметили, экспериментируя на мышах, что аутизм связан не только с наличием определенных мутаций в генах, управляющих работой и развитием мозга, но и с бактериями в кишечнике самих аутистов и их родителей.

Как показали эти опыты, «пересадка» здоровой микрофлоры мышам-матерям снизила вероятность развития аутизма у их детенышей, а ее замена в организме самих мышат сделала их более общительными и социальными. Схожие результаты были получены в экспериментах на добровольцах.

Многие ученые, как отмечают Шарон и его коллеги, сомневались в наличии подобной взаимосвязи, предполагая, что причина и следствие были перепутаны местами. Они считали, что развитие аутизма ведет к появлению характерной микрофлоры и что все удачные изменения в характере поведения мышат и добровольцев

Авторы статьи проверили, так ли это на самом деле, организовав серию экспериментов на обычных лабораторных мышах, лишенных своей собственной микрофлоры. Трансплантируя микробов здоровых людей и аутистов, ученые наблюдали за изменениями в поведении грызунов и в работе их мозга, а также за аналогичными характеристиками их детенышей.

Подобная процедура, как отмечают ученые, радикально изменила поведение грызунов – они начали меньше общаться с сородичами, совершать большое количество одних и тех же действий и издавали заметно меньше звуков. Все подобные симптомы сегодня считаются аналогом человеческого аутизма у мышей.

Анализируя различия в их микрофлоре, ученые выделили три вида бактерий — Bacteroides ovatus, Parabacteroides merdae и Eisenbergiela tayi, чья численность была непосредственно связана с тем, насколько ярко проявляли себя симптомы аутизма. Первые два микроба почти всегда отсутствовали в кишечнике грызунов-аутистов, а последних было там необычно много.

Что самое интересное, появление или исчезновение этих бактерий особым образом повлияло на работу генов, дирижирующих развитием мозга и работой его клеток, в том числе нескольких сотен участков ДНК, связанных с аутизмом.

Читать еще:  Атеросклероз механизм развития

Образно выражаясь, клетки начали считывать эти участки ДНК альтернативным способом, что сказалось на структуре и характере действия белковых молекул и различных сигнальных веществ, дирижирующих работой мозга. Все эти изменения, как показали последующие опыты, исчезали, когда ученые пересаживали мышам «нормальную» микрофлору.

Что порождало подобные сдвиги в работе генов? Как предполагают исследователи, они были связаны с тем, что микробы аутистов вырабатывают заметно меньше молекул двух важных веществ – таурина и 5-аминовалериановой кислоты. И то, и другое соединение похожи по структуре на некоторые сигнальные молекулы, воздействующие на так называемые ГАМК-рецепторы, главный «тормоз» нервной системы.

Обнаружив это различие, биологи проверили, что произойдет, если восполнить недостаток этих двух веществ в организме мышей, генетически предрасположенных к развитию аутизма. К их большому удивлению, добавление таурина и аминовалериановой кислоты резко уменьшило остроту симптомов болезни и сделало поведение грызунов почти нормальным.

«Конечно, человеческий аутизм намного сложнее и мы не можем точно повторить его на мышах. С другой стороны, наше исследование показывает, что микробиом напрямую связан с теми изменениями в работе мозга, которые ассоциируются с аутизмом. Возможно, что в будущем мы сможем подавлять его симптомы при помощи пробиотиков или выделений бактерий», — заключает Саркис Мазманян, коллега Шарона по Калтеху.

«Плохое» влияние: как генные мутации ведут к аутизму

Чтобы найти эффективное средство для лечения какого-либо заболевания, нужно установить его причину. В случае с аутизмом (расстройства, которое проявляется проблемами социальных взаимодействий, а также ограниченными интересами и повторяющимися действиями) известно, что на его развитие влияют как мутации в генах, так и среда. Работа, опубликованная в последнем журнале Nature и выпоненная под руководством Кейичи Накаяма из Университета Кюсю, раскрывает один из механизмов влияния генов, а именно гена CHD8, на развитие аутизма.

Что происходит с ДНК?

Легче всего определить ошибку генетического кода, которая «виновна» в возникновении той или иной патологии, в случаях, когда в развитии заболевания участвует один ген и/или наследование подчиняется законам Менделя. Классический пример – серповидноклеточная анемия, наследование которой, во-первых, легко проследить на примере английской и русской монархических семей, а во-вторых, легко доказать – за нее ответствен дефект в одном гене гемоглобина HBB.

Случай генов, «участвующих» в аутизме, к простым отнести уж никак нельзя: даже по предварительным оценкам сюда вовлечены сотни генов. Более того, классическая медицинская генетика, где для определения генетического дефекта сравнивают историю семьи и наследования болезни, часто не подходит для исследований аутизма. При этом известно, что многие генетические изменения, ведущие к патологии, возникают de novo – то есть уже в организме ребенка, а не наследуются от родителей (появление мутаций – процесс совершенно естественный, но абсолютное большинство этих мутаций корректируются клеткой). Поэтому, несмотря на усилия многих исследовательских групп, обнаружено не так много генов, мутации которых коррелировали бы с развитием аутизма. И один из них – это ген CHD8.

CHD8 кодирует белок, необходимый для поддержания хроматина и регуляции экспрессии генов. Более того, установлено, что мутации CHD8 предопределяют весьма конкретный подтип аутизма. Он проявляется, в том числе, в определенных чертах лица: макроцефалии, увеличенном расстоянии между глазами, широком носе, заостренном подбородке и выраженных надбровных дугах.

У пациентов с мутациями в гене CHD8 обнаружены сходные черты лица: макроцефалия, увеличенное расстояние между глазами, широкий нос, заостренный подбородок и выраженные надбровные дуги. Иллюстрация взята из Barnard et al., 2015

Barnard et al., 2015

Таким образом, все предыдущие исследования указывали на взаимосвязь мутаций гена CHD8 и аутизма. Однако, ключевое слово здесь – это именно связь, которая, конечно, не служит прямым доказательством того, что ген CHD8 и есть причина аутизма, и не раскрывает весь механизм, а скорее представляет собой «указующий перст» на дальнейшие эксперименты. «Золотой стандарт» в таких случаях – проверить гипотезу in vivo, то есть создать трансгенных мышей с измененным геном CHD8 и посмотреть, какие дефекты у них разовьются. Что и сделала группа из университета Кюсю.

В процессе работы обнаружилось, что трансгенные эмбрионы мыши, у которых удаляли две копии гена CHD8, погибали еще до рождения, а выживали только те, у которых «изымалась» только одна копия, тогда как вторая оставалась нормальной. У таких мышей присутствовал белок CHD8, но снижалось его количество на 30 процентов от нормы. При этом фиксировались признаки тревоги и повторяющиеся действия.

Интересно, что мыши с одной копией гена CHD8 устанавливали на 20 процентов меньше контактов с другими мышами, но эти контакты были в два раза длинее. Получается, что мыши проводили больше времени в контакте с подобными себе, как бы парадоксально это не звучало.

Ученые попытались найти причину изменившегося поведения на молекулярном уровне и определили гены, экспрессия которых изменилась у мышей с одной копией гена CHD8. Эти изменения затронули большое количество генов, но они оказались незначительными (экспрессия генов изменялась не больше чем в два раза). Это действительно напоминает ситуацию с изменением экспрессии генов у пациентов с аутизмом. Такие «метаморфозы» выявили, что развитие нервной системы у мышей происходило с задержкой. Возможно, это торможение происходило за счет того, что увеличивалось количество белка REST, который подавляет экспрессию многих генов, необиходимых для развития мозга.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector