КОМБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ И ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

КОМБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ И ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

студент 6 курса, кафедра акушерства и гинекологии ОрГМУ,

студент 6 курса, кафедра акушерства и гинекологии ОрГМУ,

Создатель первого контрацептива Грегори Пинкус в 1960 г. сказал «Пройдет полвека, и люди забудут о первой таблетке, потому что у них будут тысячи других таблеток и сотни других возможностей». И да, действительно, прошло чуть больше 50 лет, современная контрацептивная индустрия представляет женщинам большой выбор гормональных контрацептивов. В России – стране, которую традиционно отличает выраженная гормонофобическая ментальность, – по данным официальной статистики, в 2010 г. гормональные контрацептивы принимали 4 млн 658 тыс. женщин [1]. С самого начала истории создания оральных контрацептивов беспокойства выражались в отношении сердечно-сосудистых заболеваний и риска рака, но каждая публикация в мировых СМИ о предполагаемом риске создавала панику и значительно преувеличивала размер риска в соответствии с принципом: «хорошие новости, это когда нет новостей, а плохие новости – это то, что лучше всего продается».

Сам Грегори Пинкус описал первые случаи осложнения приема оральных контрацептивов (ОК) со стороны сердечно-сосудистой системы, описав случай тромбоэмболии легочной артерии. И на сегодняшний день нет сомнений, что ОК увеличивают риск тромбофилических осложнений.

Осложнения приема ОК можно разделить на 3 группы:

  • Венозные – тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии;
  • Артериальные – острый инфаркт миокарда;
  • Церебральные – инсульт.

В отличие от артериальных и церебральных осложнений частота венозных тромбозов на фоне приема гормональных контрацептивов увеличивается. В этой связи большинство исследований, посвященных изучению влияния синтетических аналогов половых гормонов на систему свертывания крови, ограничивается областью венозных тромбоэмболических осложнений – тромбоэмболией легочной артерии и тромбозом глубоких вен [9]. К значимым факторам риска тромбозов, которые обозначены в отечественных и международных руководствах [3, P. 1453-1472; 7; 9], традиционно относят:

  • Возраст старше 35 лет;
  • Антифосфолипидный синдром;
  • Наследственные тромбофилии;
  • Курение;
  • Хирургические манипуляции;
  • Малоподвижный образ жизни;
  • Ожирение;
  • Беременность;
  • Послеродовый период.

Согласно данным современных исследований, наряду с сохранением коэффициента риска развития тромбофилических осложнений в пределах 2-2,5, уровень распространенности тромбозов как в популяции в целом, так и среди пользователей КОК возрос в 4 раза. Среди небеременных женщин, не принимавших КОК, риск развития составляет 4-5/ 10 000 женщин в год с двукратным его увеличением среди женщин, принимающих КОК до 9-10/ 10 000 женщин в год [5, p. 1731-1734]. Возможно, это связано с эпидемическим распространением в настоящее время среди репродуктивного возраста таких доказанных факторов риска, как курение, ожирение и гиподинамия. Вместе с тем, не стоит забывать, что риск возникновения венозного тромбоза во время беременности составляет 29/ 10 000 женщин в год, а в раннем послеродовом периоде он еще увеличивается, достигая 300-400/ 10 000 женщин в год [8, P. 117-122]. В конечном счете, как один из наиболее широко применяемых и эффективных контрацептивных методов КОК, уменьшая частоту незапланированных беременностей, в социальном масштабе снижают ассоциированный с беременностью общий популяционный риск развития венозных тромбозов.

Исследование O. Lidegaard, проведенное в Дании, показало, что уменьшение дозы эстрогена с 0,30-0,40 мг до 0,20 мг в КОК, содержащих дезогестрел или гестоден, сопровождается снижением частоты возникновения венозных тромбозов на 18 %. Однако в этой работе остались спорными вопросы качества диагностики венозного тромбоза, и ее результаты подверглись реанализу [12, P. 1575-1582].

В США было проведено второе подобное исследование Ingenix Database, в ходе которого также сравнивались КОК, содержащие дроспиренон, и КОК, содержащие другие гестагены. Его результаты также не выявили статистически значимой разницы в частоте возникновения венозных тромбозов при использовании КОК, содержащих разные гестагены [8].

В 2009 г. в Британском медицинском журнале были опубликованы две статьи, в которых было высказано мнение о том, что дроспиренон, по сравнению с другими гестагенами, повышает риск тромбозов. Анализ этих статей показал отсутствие статистической значимости выводов, обусловленное методическими ошибками и/или неправильной интерпретацией результатов [10, P. 33-38].

В ходе голландского исследования MEGA [11] было установлено, что разница между дроспиренон содержащими и другими КОК не имеет статистической значимости. При этом препараты второго поколения (содержащие левоноргестрел) были определены как более безопасные. После нескольких оценок препарата, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 3 мг дроспиренона (ДРСП), FDA заключила, что частота случаев венозных тромбозов у его потребителей в исследовании слишком мала, что не позволяет считать результаты статистически значимыми [8].

Так же возник вопрос о веротяности различного влияния препаратов, содержащих ДРСП, у женщин различных этнических групп. С целью его решения было проведено нерандомизированное тройное открытое исследование для изучения фармакокинетики ЭЭ и ДРСП среди представительниц европеоидной и японской рас. Результаты показали отсутствие или незначимые отличия в метаболизме препаратов среди женщин сравниваемых групп [4, P. 211-213].

Читать еще:  Субмукозная миома матки

Распространенной ошибкой в клинических и обсервационных исследованиях является недооценка факторов риска развития тромбофилических осложнений [2, c. 448]. Появление препаратов, содержащих новые гестагены, обладающих неконтрацептивными эффектами, предусматривает их назначение женщинам с высоким риском тромбозов, как показывает клиническая практика. Этот факт повышает научно-практический интерес для дальнейших исследований, которые должны быть направлены на выявление и реализацию возможностей снижения риска этого заболевания.

Основным для практикующего врача является достоверный сбор анамнеза в соответствии с Медицинскими критериями приемлемости ВОЗ для класса КОК с целью оценки категорий риска. Женщинам группы риска рекомендуется назначать контрацептивы, содержащие только прогестаген [7]. В области дальнейших исследований, направленных на получение и уточнение доказательной базы по изучаемому вопросу, необходимо учитывать не только основные клинические параметры, но и роль генетических тромбофилий. Перспективно изучение возможных биохимических маркеров риска развития венозных тромбозов у женщин, принимающих КОК, что требует больших рандомизированных клинических исследований [6, P. 1594-1600].

Риск развития венозных тромбозов на фоне применения оральных контрацептивов

Результаты мета-анализа и систематического обзора.

После внедрения в клиническую практику оральных комбинированных контрацептивов стали появляться сообщения о случаях развития венозных тромбозов. В среднем у 3 из 10 000 женщин репродуктивного возраста в год регистрируются новые случаи венозных тромбозов, однако, учитывая повсеместное использование женщинами контрацептивов, представляется интересным оценить риск развития венозных тромбозов при применении данной группы препаратов.

Эстроген (этинилэстрадиол), входящий в состав оральных контрацептивов доказано повышает риск тромбозов, поэтому доза этинлэстрадиола была снижена со 150-100 мкг до 50 мкг с 1960-х гг., и до 35-20 мкг с 1970 года. Снижение дозы данного эстрогена привело к снижению риска развития венозных тромбозов. Доза гестагена – второго компонента контрацептивных препаратов – также изменялась с течением времени. Первое поколение гестагенов (норэтистерон и линестерол) было ассоциировано с высоким риском развития побочных реакций, что послужило толчком к созданию других поколений: второго (левоноргестрел) и третьего (гестоден, дезогестрел, норгестимат). Однако предыдущие исследования показали, что применение третьего поколения гестагенов ассоциировано с более высоким риском развития венозных тромбозов, чем второго. Одним из препаратов, относящимся к третьему поколению гестагенов, является дроспиренон (применяется с 2001 года), его использование ассоциировано с наибольшим риском тромбозов.

Цель

Оценить риск развития венозных тромбозов у женщин, принимающих различные комбинации оральных контрацептивов.

Материалы и методы

В мета-анализ были включены рандомизированные клинические исследования (РКИ), найденные по данным поиска в базах данных: PubMed (984 статьи), Embase (1339 статей), Web of Science (306 статей), Cochrane (57 статей), Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (122 статьи), Academic Search Premier (197 статьи), and ScienceDirect (105 статей) по 22 апреля 2013 года, в которых шла речь о развитии венозных тромбозов у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы.

Были выявлены 10 наиболее часто встречавшихся комбинаций эстрогена и гестагена:

  1. 20 мкг этинилэстрадиол + левоноргестрел
  2. 30 мкг этинилэстрадиол + левоноргестрел
  3. 50 мкг этинилэстрадиол + левоноргестрел
  4. 20 мкг этинилэстрадиол + гестоден
  5. 30 мкг этинилэстрадиол + гестоден
  6. 20 мкг этинилэстрадиол + дезогестрел
  7. 30 мкг этинилэстрадиол + дезогестрел
  8. 35 мкг этинилэстрадиол + норгестимат
  9. 35 мкг этинилэстрадиол + ципротерона ацетат
  10. 30 мкг этинилэстрадиол + дроспиренон

Результаты

Из 3110 публикаций, в мета-анализ были включены 25 полностью отвечавших критериям отбора. Мета-анализ проводился на основании 9 когортных исследований и 17 исследований случай-контроль.

В двух исследованиях риск развития венозных тромбозов у женщин, не принимающих оральные контрацептивы, составил – 1,9 и 3,7 на 10 000 женщин в год (в других исследованиях этот показатель был равен 1-6 на 10 000 женщин). У женщин, принимавших оральные контрацептивные препараты относительный риск развития венозных тромбозов в сравнении с группой, где данные препараты не использовались, составил 3,5 (95% CI, 2.9 -4.3).

В сравнении с женщинами, не принимавшими оральные контрацептивы, риск развития венозных тромбозов был выше в 3,2 раза (95% CI, 2.0 -5.1) при применении первого поколения гестагенов, в 2,8 раз (95% CI, 2.0 -4.1) при использовании второго поколения гестагенов и в 3,8 раз (95% CI, 2.7 -5.4) для третьего поколения гестагенов. Риск развития венозных тромбозов при применении первого и второго поколений гестагенов был одинаковым (OR=0,9; 95% CI, 0.6 -1.4), тогда как использование гестагенов третьего поколения имело более высокий риск развития венозных тромбозов по сравнению со вторым поколением (OR=1,3; 95% CI, 1.0 -1.8).

Все виды индивидуально подобранных комбинированных контрацептивов повышают риск развития венозных тромбозов более, чем в 2 раза по сравнению с женщинами, которые их не используют. Наиболее высокий риск венозных тромбозов был зафиксирован среди женщин, принимавших следующие комбинации (50 мкг этинилэстрадиол + левоноргестрел; 30 мкг этинилэстрадиол + дроспиренон; 35 мкг этинилэстрадиол + ципротерона ацетат; 30 мкг этинилэстрадиол + дезогестрел). Использование комбинаций: 20 мкг этинилэстрадиол + левоноргестрел и 20 мкг этинилэстрадиол + гестоден, было ассоциировано с наименьшим риском развития венозных тромбозов.

Читать еще:  Гормональный сбой у женщин – симптомы, причины, диагностические анализы, методы лечения и профилактики

Относительный риск развития венозного тромбоза при применении КОК с содержанием 30-35 мкг ЭЭ и гестодена, дезогестрела, ципротерона ацетата и дроспиренона одинаковы и на 50-80% выше, чем у левоноргестрелсодержащих КОК. Дозозависимые побочные эффекты этинилэстрадиола (ЭЭ) наблюдались при применении КОК с содержанием гестодена, дезогестрела и левоноргестрела, при этом более высокие дозы ЭЭ ассоциировались с более высоким тромботическим риском.

Выводы

Все КОК, приведенные в анализе, ассоциировались с повышенным риском венозного тромбоза. Выраженность данного побочного эффекта зависела от прогестагена и дозы этинилэстрадиола.

Ярина-дроспиренон: гормональные контрацептивы увеличивают риск тромбообразования

Обнаружена связь между повышенным риском тромбообразования и приемом гормональных контрацептивов.

Дроспиренон-содержащие контрацептивы связаны со значительным повышением тромбообразования, как тромбоза глуюоких вен, так и легочной эмболии, вызванной повышением свертываемости крови, сообщает Журнал Канадской медицинской Ассоциации (CMAJ — Canadian Medical Association Journal).

Все оральные контрацептивы связаны с повышением риска образования тромбов, есть информация о вреде именно от дроспиренона. Многие исследования были посвящены риску от применения контрацептивов второго и третьего поколений, содержащих производные тестостерона. Израильские исследователи предприняли исследование по определению риска образования венозных и артериальных тромбов у пользовательниц гормональных оральных контрацептивов. Они изучили данные по 329 995 женщинах от 12 до 50 лет, которые принимали противозачаточные таблетки.

Исследование проходило с января 2002 по декабрь 2008 с 431223 эпизодами. Исседователи обнаружили повышенный риск осложнений дроспиренона, связанных с венозными тромбозами. Этот риск был наивысшим в первые месяцы приема. В это время наблюдалось увеличение приема дроспиренон-комбинированных контрацептивов и снижение потребления контрацептивов второго поколения. При это дроспиренон представлялся как препарат, в меньшей мере повышающий вес и вызывающий отеки.

Использование комбинированных контрацептивов на основе дроспиренона оказалось связанным со значительным риском венозных тромбозов (тромбоз глубоких вен и легочная эмболия), но не артериальными тромбозами, считает доктор Наоми Гроних (Dr. Naomi Gronich, gronichn@clalit.org.il), фармакоэпидемиологический и фармакогенетический отдел Сообщества Медицины и Эпидемиологии, Тель-Авив.

Старший возраст, высокое давление, повышенный уровень холестерина — все это оказалось дополнительными факторами риска. Американское агентство Federal Drug Agency (FDA) опубликовало 27 октября предупреждение о связи приема дроспиренон-содержащих контрацептивов с повышенным риском тромбообразования. Доктор Сьюзан Солимосс (susan.solymoss@mcgill.ca), университет Макгилла (старейший университет Канады, Монреаль) заявила, что исследование Грониха с коллегами дает новые свидетельства о высоком риске венозной тромбоэмболии среди женщин, принимающих этот тип контрацептивов.

Сьюзан Солимосс в своей статье подчеркивает, что если абсолютный рсик тромбоэмболии среди молодых женщин невысок, то прием гормональных контрацептивов, повышает его трех- пятикратно и даже более того при наличии дополнительных факторов риска. Поликистоз яичника, например, в сочетании с гормональными контрацептивами, повышает риск тромбозов. Исследования выявили, что дроспиренон не является более безопасным, чем предыдущие поколения гормональных средств для контроля рождаемости.

Тромбозы относятся к патологическим состояниям, вызванным таким изменением состава крови, при котором повышается свертываемость крови образуются сгуски, разносимые кровотоком. При снижении просвета артерий начинается кислородное голодание ткани, а при закупорке кровеносного сосуда тромбом и снижении просвета на 90%, наступает смерть клеток. Частым осложнением тромбозов глубоких вен являются трофические язвы, а выброс тромба в венозный кровоток может привести к легочной тромбоэмболии. Попадание тромба в коронарные артерии приводит к инфаркту, а закупорка сосудов головного мозга — к инсульту.

Специализированный сайт drugwatch.com, который собирает информацию о безопасности лекарственных средств, сообщает о десяти тысячах американских пациенток, которые подали иски к немецкой фармкомпании Bayer Pharmaceuticals из-за осложнений, связанных с тромбозами. Одно из обвинений со стороны женщин, получивших заболевания крови и сердца в результате приема дроспиренона (Жасмин-Ярина) против фармкомпании состояло в том, что она занижала риски осложнений, дезинформируя врачей и пациентов о мнимой безопасности своего продукта. Для пострадавших от осложнений, связанных с приемом Ярины (Жасмин-дроспиренон) открыта горячая линия в США (800) 452-0949, куда женщины, которые считают себя пострадавшими от осложнений, могут бесплатно позвонить и получить юридическую и медицинскую консультацию.

Дроспиренон продается в России под торговым названием «Ярина». Теряя рынок США, компания проводит агрессивную маркетинговую политику, так поиск на слово «Ярина» дает в яндексе около 1 млн ответов. Препарат представляется не только безопасным, но и якобы полезным.

15 факторов риска тромбоза

Факторы риска – это факторы, которые прямо не вызывают развитие тромбоза, но могут увеличить его вероятность.

Возраст более 40 лет

Госпитализация в стационар

Травма и переломы нижних конечностей

Читать еще:  Маточные кровотечения при климаксе

Беременность и послеродовой период

Постельный режим (более 3 суток)

Применение оральных контрацептивов и гормональная терапия

Варикозное расширение вен нижних конечностей

Хроническая сердечная недостаточность

Тяжелые заболевания легких

Перенесенный ишемический инсульт

Острые и хронические инфекции, сепсис

Венозные тромбоз в анамнезе

Существует множество факторов риска венозных тромбозов, наиболее значимыми среди которых являются:

Возраст более 40 лет 1

Возраст является значимым фактором при оценке риска тромбоза. Чем старше человек, тем выше у него риск возникновения и развития тромбоза.

Ожирение 1

Если индекс массы тела человека (ИМТ) более 30 (т.е. человек страдает ожирением), то он подвержен риску тромбоза. У людей с ожирением риск значительно выше, чем у людей с нормальным телосложением.

Индекс массы тела рассчитывается по формуле:

  • m — масса тела в килограммах
  • h — рост в метрах/

Наверх

Госпитализация в стационар с целью проведения операции или при остром или обострении хронического заболевания 1 .

Во время госпитализации (пребывание в стационаре) пациент обычно долгое время находится в лежачем положении, мало двигается. Это не очень хорошо сказывается на его здоровье и увеличивает риск тромбоза. Если пациент перенес операцию, у него острое заболевание (или обострение хронического) или в его вене установлен катетер, риск тромбоза также возрастает. Поэтому большинству пациентов во время пребывания в стационаре проводят профилактику тромбоза.

Травма и переломы нижних конечностей 1

Травма и переломы способствуют повышенному тромбообразованию. Если травма на нижней конечности, то человек не может нормально передвигаться, его подвижность ограничена. А это резко повышает вероятность образования венозного тромба. Если Вы получили травму или перелом нижней конечности, необходимо проконсультироваться с врачом о возможном проведении профилактики венозного тромбоза.

Беременность и послеродовой период 1

В период беременности риск тромбоза значительно повышается. Для будущих мам существуют также дополнительные факторы риска, которые подробно описаны в статье для беременных. Во время вынашивания плода очень важно заботиться о своем здоровье, поэтому необходимо проконсультироваться с лечащим врачом о профилактике тромбоза.

Постельный режим (более 3 суток) 2

Длительный постельный режим (например, после операции или тяжелой травмы) так же, как и пребывание в стационаре, повышает риск развития тромбоза. При наличии риска необходимо проводить продленную профилактику уже после выписки из больницы, если эта профилактика была назначена врачом.

Длительные путешествия 1

Во время авиаперелетов на дальние расстояния, а также путешествий на поезде, машине и других видах транспорта человек долгое время находится в сидячем положении, его движения ограничены. Это приводит к снижению скорости кровотока, что значительно повышает риск тромбоза. В салоне самолета атмосферное давление понижено, воздух сухой. Все это благоприятствует образованию кровяных сгустков, то есть тромбов.

Применение оральных контрацептивов и гормональная терапия 1

Женщинам, которые принимают оральные контрацептивы, содержащие эстрогены, а также гормональные средства, рекомендуется внимательно следить за своим здоровьем и проконсультироваться со специалистом о возможном риске тромбоза.

Варикозное расширение вен нижних конечностей 1

Тромбоз глубоких вен может быть осложнением варикозной болезни, в результате которой в просвете вен нижних конечностей образуется кровяной сгусток, который и является причиной закупорки сосудов.

Онкологические заболевания 1

Онкологические заболевания – одна из главных причин смертности во всем мире, особенно в развитых странах. У онкобольных повышается свертываемость крови, это объясняется развитием самой опухоли и как следствие – нарушениями системы гемостаза. Также риск тромбоза увеличивает химиотерапия. Тромбоз – вторая по частоте причина смертности среди онкобольных. Поэтому пациентам со злокачественными опухолями следует проконсультироваться с лечащим врачом о необходимости проведения профилактики.

Хроническая сердечная недостаточность 3

Сердечная недостаточность вносит изменения в систему свертывания крови, следствием чего являются отеки конечностей, что, в свою очередь, затрудняет отток крови по венам. У таких больных отеки могут быть единственным симптомом тромбоза, что часто остается незамеченным.

Тяжелые заболевания легких 1

При хронических заболеваниях легких (осложнения хронического бронхита, острая дыхательная недостаточность, тяжелое течение бронхиальной астмы) развиваются нарушения в системе гемостаза, при которых увеличивается способность крови к свертыванию и снижение активности разрушения тромбов.

Перенесенный ишемический инсульт 4

Если человек перенес инсульт, особенно сопровождающийся нарушением двигательной активности, например, в виде парезов и параличей, то риск развития венозного тромбоза высок.

Острые и хронические инфекции, сепсис 1

При возникновении тяжелых инфекционных заболеваниях (как правило, такие пациенты находятся в отделении реанимации в стационаре), особенно при сепсисе риск развития венозных тромбозов очень высок.

Венозный тромбоз в анамнезе 1 (т.е. человек ранее уже переносил тромбозы) или у близких родственников по прямой линии родства (отец, мать, сестра, брат, бабушки, дедушки).

Развитие тромбоза глубоких вен у относительно молодых людей в отсутствие очевидных предпосылок может быть следствием генетически предопределенных нарушений гемостаза.

Сочетание нескольких факторов риска приводит значительному увеличению риска развития тромбозов.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector