Стимулирование нормальных клеток печени на борьбу с раком

Стимулирование нормальных клеток печени на борьбу с раком

Исследование, проведенное учеными Центра биологии рака VIB-KU Leuven в Бельгии, показало, что здоровые ткани печени, окружающие опухоль, обладают способностью включать защитный механизм, способный сдерживать рост опухоли.

Исследователи также обнаружили, что если активность этого механизма простимулировать выше обычной нормы, то в опытах на мышах злокачественные опухоли печени начинают разрушаться.

Данные, полученные в этом исследовании, могут стать основой для новой стратегии борьбы с раком путем мобилизации нормальных клеток на уничтожение злокачественных.

Результаты своего исследования ученые опубликовали в журнале Science.

Стратегия борьбы с раком

Метод химиотерапии, долгое время бывший основной терапевтической стратегией борьбы с раком, направлен на уничтожение быстро размножающихся клеток. Но его эффективность в отношении конкретных опухолей слишком недолгая — атипичные клетки быстро развивают устойчивость.

Новые методы иммунотерапии и таргетной терапии направлены на тонкие молекулярные механизмы, регулирующие процессы жизнедеятельности внутри опухолевых клеток и иммунную реакцию организма на появившуюся опухоль.

Исследование, проведенное профессором Георгом Халдером из Центра биологии рака VIB-KU Leuven, показало, что не только иммунная система, но и обычные клетки печени вокруг опухолей печени способны убивать близлежащие атипичные клетки. Когда они экспериментально активировали этот механизм у мышей с опухолями печени, эти мыши выживали значительно дольше и имели резко уменьшенную опухолевую нагрузку.

Два ключевых гена

Изучая опухолевые ткани от онкологических больных и мышиные модели рака печени, ученые обнаружили, что гены YAP и TAZ активируются вокруг опухолей в печени и что именно они становятся движущей силой противоопухолевого механизма.

Гены YAP и TAZ — это два эффектора сигнального пути Hippo, который играет важную роль в размножении атипичных клеток. Они показали себя основными драйверами роста опухоли в экспериментальных моделях.

Изучая мышиные модели, исследователи обнаружили, что YAP и TAZ могут также выполнять функцию подавления опухоли.

Было показано, что нормальные гепатоциты, окружающие опухоли печени, проявляют активацию YAP и TAZ и что подавление активности этих генов в околоопухолевых гепатоцитах ускоряет рост рака.

И наоборот, экспериментальная повышенная активация YAP в околоопухолевых гепатоцитах вызывала регресс первичных опухолей печени и метастазов печени, вызванных меланомой.

Кроме того, ученым удалось выяснить, что опухолевые клетки, растущие в печени, для своего выживания нуждались в YAP и TAZ. А собственно гепатоциты (клетки печени) не зависели от уровня активности этих двух генов. Таким образом, выживаемость опухолевых клеток зависит от относительной активности YAP и TAZ в опухолевых клетках и окружающей их ткани, что позволяет предположить, что YAP и TAZ действуют через механизм клеточной конкуренции для уничтожения опухолевых клеток.

«Идентификация противоопухолевых функций в генах, которые традиционно считаются генами, способствующими опухолям, полностью меняет наше представление о генах рака и их функциях в нормальных тканях», — говорит Иван Мойя, соавтор исследования.

К новым методам лечения

Хотя новое исследование показало, что этот противоопухолевый механизм может убивать опухоли и метастазы в печени, пока неизвестно, могут ли подобные механизмы активироваться в других органах.

«Учитывая поразительный противоопухолевый эффект гепатоцитов, активированных YAP, на опухоли печени, наше открытие может дать принципиально новое представление о стратегии борьбы с онкологическими заболеваниями», — говорит Стефани Кастальдо, еще одна участница исследования.

Бельгийское исследование будет первой молекулярной характеристикой нового противоопухолевого механизма. Но сейчас необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, как полученные результаты можно использовать для больных раком.

Лаура Ван ден Мутер, также одна из участников исследования добавила: «Теперь нашим следующим шагом станет проверка того, в какой степени, открытый нами механизм, также влияет на раковые клетки человека».

Как происходит процесс регенерации печени?

Регенерация печени – проблема, заботящая многих людей. Печень – важнейшая железа человека, которая выполняет более 500 (подумать только!) разнообразных функций. Уникальность ее в том, что это один из немногих органов человеческого организма, имеющих функцию самовосстановления. За счет чего происходит этот процесс? Попробуем дать ответ на это вопрос.

Функции печени

Печень – один из самых больших органов в человеческом организме. Вес ее у взрослого человека достигает 2 кг. Это своеобразный фильтр, через который проходят продукты жизнедеятельности организма. Железа находится в брюшной полости и состоит из клеток, носящих название гепатоциты. Как и многие другие клетки человеческого тела, они имеют способность к регенерации.

Этот орган уникален тем, что может восстановиться, даже если 70% его клеток разрушены или повреждены. В случае болезни или травмы клетки печени восстанавливаются приблизительно через 4 месяца.

Читать еще:  25 шагов к здоровью

Помните Прометея? В этом мифе присутствует доля правды. Уникальная особенность органа и позволяет ему выполнять такое количество жизненно важных функций. Вот некоторые из них:

  1. Обезвреживание аллергенов, ядов, токсинов;
  2. Удаление избыточного количества гормонов, продуктов обмена веществ;
  3. Непосредственное участие в процессе пищеварения;
  4. Производство холестерина, желчи, билирубина;
  5. Место для хранения значительного количества крови, которая может восполнить кровопотерю;
  6. Синтез пищеварительных ферментов и разнообразных гормонов;
  7. Производство белков крови;
  8. Функция кроветворения (у плода).

Причины поражения и механизмы регенерации

Причины, по которым может быть поражена эта железа, следующие:

  • разнообразные болезни (гепатиты, циррозы);
  • лишний вес;
  • злоупотребление алкогольными напитками;
  • прием агрессивных медикаментов;
  • возрастные изменения;
  • генетическая предрасположенность.

Если поражено более 80% клеток печени, то наступает печеночная недостаточность, которая может привести к летальному исходу.

Самовосстановление печени – еще не изученный до конца механизм. Вначале ученые полагали, что деление клеток печени подобно делению клеток во время развития эмбриона. Однако новейшие исследования показали, что имеет место простое деление клеток. Что именно влияет на такой процесс регенерации? Ученые пока ответить не могут. Возможно, наличие в этом органе стволовых клеток.

Когда орган достигает своего первоначального объема, деление клеток попросту прекращается. Одним из важнейших условий такого процесса, как самовосстановление, является отсутствие воспаления или вирусной инфекции в печени.

Процесс регенерации печени – довольно длителен. Причем у молодых людей этот процесс происходит несколько быстрее. С возрастом механизм восстановления замедляется.

Стимуляция восстановления

Для того чтобы ускорить самовосстановление печени, разработаны методы стимуляции регенерации органа:

  • хирургические методы – удаление патологически измененных тканей;
  • стимуляция магнитным полем;
  • применение стволовых клеток;
  • лекарственная стимуляция – прием гепатопротекторов.

Эффективность методов разная, и некоторые из них еще не до конца изучены.

Однако все эти методы не подействуют, если человек не пересмотрит свой образ жизни. Регенерация печени требует соблюдения диеты, которая предполагает:

  • абсолютный отказ от приема алкоголя;
  • отказ от слишком жирной, жареной, копченой пищи;
  • сбалансированное питание с достаточным количеством белков;
  • употребление большого количества термически обработанной клетчатки.

Хотя печень и способна к регенерации, нельзя рассчитывать только на силу природы. Каждый человек должен позаботиться о своем здоровье и вести здоровый способ жизни.

Автор: Елена Северина

Гистофизиологическое строение паренхимы в аспекте ее анатомических структур.

Какие габариты являются нормой и как их определить.

Портальная вена: ее истоки, задачи и особенности.

Регенерация покровных тканей без шрамов возможна у млекопитающих

Рис. 1. Вверху: ушки мышей с проколотыми дырочками в первый день и после 28 дней. Слева — обычные мыши (WT), справа — гомозиготные линии мышей p21 −/− , у которых в покровных тканях не синтезируется белок p21; видна высокая степень регенерации тканей во втором случае. Внизу на графике показано изменение площади прокола в процессе заживления. У мышей p21 −/− (пунктирная линия) площадь прокола сокращается существенно быстрее и с лучшим результатом, чем у обычных мышей (сплошная линия). Рисунок из обсуждаемой статьи в Genes & Development

Американские ученые разобрались в деталях работы связки регуляторных генов и соответствующих белков во время заживления ран кожных покровов и подкожных тканей. Эксперименты проводились на мышах, но так как в данном случае задействованы консервативные гены, то результаты, вполне возможно, приложимы и к человеческой медицине. Ученые доказали, что возможна регенерация без образования рубцов, объяснили и показали, как можно достигнуть подобного результата.

Группа ученых из медицинской школы Стэнфордского университета изучала процесс регенерации тканей после ранений в зависимости от присутствия белка p21 — ингибитора циклин-зависимой киназы 1А (его также называют CDKN1A — cyclin-dependent kinase inhibitor 1A). Известно, в частности, что этот белок играет значимую роль в формировании клеточного ответа на повреждение ДНК и в регуляции клеточного цикла. О других его функциях и регуляторных каскадах с его участием пока известно немного. Интересной с точки зрения клинических возможностей является высокая экспрессия гена этого белка в местах заживления ран: прежде было продемонстрировано на мышах, кроликах и кошках, что ингибирование или отсутствие p21 приводит к быстрой регенерации тканей ушей без образования рубцов.

И вот теперь ученые провели многоплановые исследования, показав, как именно работает этот белок в местах повреждений. У мышей в ушках прокалывали круглые дырочки диаметром 2 мм и в течение месяца регистрировали скорость их зарастания, состояние клеток разных типов, судьбу отдельных клеточных линий, а также уровень экспрессии генов, связанных так или иначе с p21.

Читать еще:  Как продлить жизнь. 16 способов.

Как и ожидалось, у тех мышей, у которых в коже белок p21 не синтезировался (мутантная линия), заживление и регенерация повреждения протекали существенно быстрее (рис. 1). Но это еще не всё. За месяц восстановился в известном объеме хрящевой прослой под кожей, а также появились и кровеносные капилляры. Вопреки известным представлениям о ходе заживления, клетки соответствующих тканей формировались не из неспециализированных стволовых клеток, а за счет созревания клеток-предшественников каждой из тканей. Иными словами, клетки кожи образуются из клеток-предшественников кожи, клетки хряща — из предшественников хондроцитов (рис. 2).

Рис. 2. Образование слоя хондроцитов (зеленый слой, обозначен красной стрелкой) в месте повреждения уха. Показан поперечный срез тканей, тонкий пунктир — граница прокола, справа на каждом кадре — текущая граница регенерации тканей. У мышей дикого типа (левая колонка кадров) хондроциты не появились, а у линий p21 −/− сформировался слой хряща. Внизу — количественные оценки числа хондроцитов. Рисунок из обсуждаемой статьи в Genes & Development

Развитие каждого типа клеток на своем месте, определенном окружающими биохимическими условиями, обеспечило восстановление тканевой структуры. Также в ходе заживления не сформировался обычный рубец и на месте заросшей дырочки не появился шрам. Всё это не похоже на обычный процесс заживления, когда на месте повреждения вместо первоначальной гистологической архитектуры образуется толстая фиброзная ткань. Как такое могло получиться?

Обычно вместе с белком p21 в регенерирующих тканях появляется фактор SDF-1 (stromal cell-derived factor 1). Его производят кератиноциты в местах повреждения. Он, связываясь с рецептором Cxcr4 в лейкоцитах, регулирует миграцию и мобилизацию лейкоцитов к месту повреждения, где они обеспечивают рост фиброзной ткани. Таким образом, связка SDF-1 и Cxcr4 приводит к образованию рубцов в различных тканях (легких, печени, сердце). А вот в мышиных линиях p21 −/− , у которых белок p21 не синтезировался, количество SDF-1 и, соответственно, Cxcr4 резко уменьшено. Из этого можно заключить, что в местах повреждения присутствие белка p21 усиливает синтез SDF-1.

Этот вывод проверили с помощью генетических маркеров (измерили количество матричных РНК SDF-1) в местах повреждений ушей у обычных мышей и мышей линий p21 −/− . Также проверили, что произойдет, если в нормальных кератиноцитах выключить р21 тем или иным способом, например связать химически. В этом случае SDF-1 тоже перестает синтезироваться. Также ранее было известно, что p21 действует совместно, как кофактор, с транскрипционным фактором C/EBPα. В обсуждаемых экспериментах ученые проверили и это: подавление C/EBPα вызывает снижение ответного синтеза SDF-1.

Таким образом, вырисовывается схема действия факторов регенерации — или, скорее, факторов, препятствующих регенерации (рис. 3). Отсутствие активности p21 в кератиноцитах отключает образование сигнального комплекса SDF-1 + C/EBPα; в результате к месту повреждения в меньшем количестве мобилизуются лейкоциты, имеющие рецепторы Cxcr4. В результате образование фиброзного рубца сильно замедляется. В отсутствие конкуренции вместо этого активизируются тканевые клетки-предшественники, формируя изначальную (контекстную) структуру тканей.

Рис. 3. Схема каскада, обеспечивающего регенерацию тканей поврежденного уха: слева — у нормальной мыши, справа — у мыши линии p21 −/− . Рисунок из обсуждаемой статьи в Genes & Development

Раз происходит такая удачная регенерация, то возникает естественное желание лечить повреждения кожи с помощью манипулирования биохимической активностью участников этой схемы. Ученые продемонстрировали такую возможность. Они использовали ингибитор фактора Cxcr4 — хорошо известный ADM-3100, который применяется для лечения некоторых типов рака и ВИЧ-инфекций. При обработке проколов препаратами ADM-3100 в течение недели (как выяснилось в экспериментах, этого срока достаточно) зарастание уха шло существенно скорее, чем у контрольной группы мышей (рис. 4). Рубцы не появились, зато, согласно схеме, стал формироваться хрящевой прослой.

Рис. 4. Сравнение проколов в ушках мышей без лечения и с местной обработкой прокола препаратом ADM-3100. Слева — фото результатов зарастания проколов без лечения (левое фото) и с лечением, справа — график с динамикой зарастания прокола с лечением (пунктир) и без него. Видно, что восстановление ткани при лечении идет в два раза быстрее и эффективнее. Рисунок из обсуждаемой статьи в Genes & Development

Авторы предполагают, что на основе открытого механизма с помощью как ADM-3100, так и других сопряженных веществ можно лечить сложные кожные экземы — хотя перспективы клинического использования этой схемы существенно шире. При этом они обсуждают различные вариации работы выявленного каскада в зависимости от типа тканей и типов повреждений, фокусируя внимание на очевидном тканеспецифичном контексте ее активности.

Читать еще:  Холестерин хороший, плохой и ужасный

Источник: Thomas H. Leung, Emily R. Snyder, Yinghua Liu, Jing Wang, and Seung K. Kim. A cellular, molecular, and pharmacological basis for appendage regeneration in mice // Genes & Development. 2015. V. 29. P. 2097–2107.

Недавно обнаруженные клетки регенерируют ткани печени без образования опухолей

В связи с тем, что поры синусоидных капилляров печени высокопроницаемы и обеспечивают прохождение не только растворов, но даже белков в пространства Диссе, лимфа, оттекающая от печени, содержит белки, концентрация которых составляет около 6 г/дл, что не намного меньше концентрации белков в плазме крови. Кроме того, чрезвычайно высокая проницаемость эндотелия синусоидных капилляров печени способствует образованию большого количества лимфы. В итоге почти половина общего количества лимфы, образующейся в организме в условиях покоя, формируется в печени.

Высокое давление в сосудах печени может быть причиной транссудации жидкости в брюшную полость из печени и капилляров воротной системы. Асцит. Если давление в венах печени превышает нормальные значения всего на 3-7 мм рт. ст., это может стать причиной выхода значительного количества жидкости в лимфатические сосуды печени и, кроме того, транссудации ее непосредственно через наружную поверхность капсулы печени в брюшную полость. Эта жидкость по составу почти ничем не отличается от плазмы крови, кроме того, что содержит белка на 80-90% больше, чем плазма.

Если давление в полой вене составляет 10-15 мм рт. ст., лимфоотток в печени возрастает почти в 20 раз относительно нормы, и «пропотевание» жидкости через наружную поверхность печени может стать настолько большим, что приведет к появлению в брюшной полости свободной жидкости, которую называют асцитом. Блокада кровотока по портальной системе приводит к формированию высокого давления в капиллярах портальной системы, включая сосуды желудочно-кишечного тракта, с развитием отека кишечной стенки с последующей транссудацией жидкости через серозную оболочку кишечника в брюшную полость. Это также может быть причиной формирования асцита.

а – Структура ацинуса
б – Строение дольки, при котором воротная вена располагается на периферии структурной единицы. Кровь оттекает от портального пространства по направлению к центральной вене.
Относительная гипоксия в зоне 3 (по сравнению с зонами 1 и 2) означает, что данная область наиболее чувствительна к действию повреждающих факторов:
1 — воротная вена; 2 — центральная вена

Регенерация (восстановление) печени

Печень обладает замечательной способностью самовосстановления после утраты значительной массы ткани как после частичной гепатэктомии, так и в случае острого повреждения печени при условии, что повреждение не сочетается с вирусной инфекцией или воспалением. Частичная гепатэктомия, при которой удаляется до 70% печени, приводит к увеличению оставшейся доли и восстановлению исходных размеров печени. У крыс такая регенерация совершается с большой скоростью, на которую требуются всего лишь 5-7 сут. На протяжении процесса регенерации печени гепатоциты побуждаются к одно- или двукратному делению, и только после того как будут достигнуты исходные размеры и объем печени, гепатоциты возвращаются в исходное спокойное состояние.

Управление процессом быстрой регенерации печени еще плохо изучено, однако известно, что существующий фактор роста гепатоцитов (ФРГ) является наиболее важным фактором, вызывающим рост и деление клеток печени. Фактор роста гепатоцитов продуцируется мезенхимальными клетками печени и некоторых других тканей, а не гепатоцитами. Уровень ФРГ в крови увеличивается более чем в 20 раз после частичной гепатэктомии, но митотическое деление клеток после такой операции обнаруживается только в печени, что дает основание предполагать, что ФРГ может быть активен только в органе, подвергшемся воздействию. Другие факторы роста, особенно эпидермальный фактор роста и цитокины (фактор некроза опухоли и интерлей-кин-6) также могут вовлекаться в стимуляцию процесса регенерации печени.

После того как печень возвращается к исходным размерам, процессы клеточного деления в печени заканчиваются. И вновь можно только предполагать, какие факторы вовлекаются в процессы торможения регенерации. Скорее всего, мощным ограничителем пролиферации клеток печени является секретируемый клетками печени трансформирующий фактор роста.

Как показывают физиологические эксперименты, регуляция роста печени тесно связана с неизвестным сигналом, имеющим отношение к регуляции размеров тела, устанавливающим оптимальную величину соотношения массы печени и массы тела, поддерживая его на таком уровне, который оказывается оптимальным для метаболических функций. Заболевания печени, сопряженные с развитием фиброзных изменений, воспалением или вирусной инфекцией, не сопровождаются регенеративными процессами, которые на этом фоне оказываются подавленными, и функции печени нарушаются.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector